알츠하이머병, 베타아밀로이드 치료만이 정답은 아냐…

중요한 것은 원인규명과 다양한 기전의 치료제 개발

2022년 여름, Science지는 2006년 Nature지에 실린 한 논문의 사진 조작 의혹을 제기했다. 이 논문은 바로 2006년 Nature지에 실린 “A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory”이다. 조작 의혹을 제기한 뇌과학자 Matthew Shrag는 논문에 실린 사진에서 “복사+붙여넣기”를 한 흔적들을 발견하였다고 한다. 이 연구는 베타아밀로이드가 기억력 손상에 영향을 미치는 독성을 갖고 있다고 밝힌 점에서 아밀로이드 가설 및, 아밀로이드 표적 치료제에 큰 영향을 미쳤었다. 그렇기에 이 의혹이 더욱 세간의 관심을 모으고 있다.

치매란 후천적으로 발생하고, 여러 가지 인지기능의 장애가 나타나서 일상생활을 혼자 하기 어려울 정도로 심한 영향을 주는 상태를 야기하는 증상들의 묶음이다. DSM-IV의 치매 진단기준은 DSM-V에 와서 “주요신경인지장애” 진단기준으로 명칭이 바뀌었다. DSM-V 진단기준 네가지를 요약해보자면, (A) 인지기능(학습과 기억, 언어, 집행기능 등) 감소, (B) 일상생활의 어려움, (C) 인지적 결함이 섬망에서만 발생하진 않음, (D) 다른 정신장애(예: 주요우울장애, 조현병 등)로 더 잘 설명되지 않음이다.

치매는 증상들의 묶음이기 때문에, 진단 후에 원인질환을 감별해야 치료를 할 수 있다. 치매를 일으키는 원인 질환으로는 알츠하이머병, 루이소체치매, 혈관성 치매가 있다. 그 중 알츠하이머병이 원인질환의 약 70%를 차지한다.

치매의 가장 흔한 원인인 알츠하이머병의 병리기전 중 하나가 최근에 논란이 된 베타아밀로이드 침착이다. 기전의 규명에 대한 역사를 거슬러 올라가면 논란이 된 2006년의 논문보다 훨씬 전인 1900년대에 이른다. 1900년대 초, Alois Alzheimer는 치매 증상을 보이는 사람들에게서 공통적으로 뇌 신경 주위에 뭉쳐있는 물질이 있음을 발견했다. 주요 침착 물질이 베타 아밀로이드라는 것은 1980년대에 와서 밝혀졌다. 1990년대에는 아밀로이드 cascade 가설을 밝혀내는 연구가 활발히 진행되었다.

베타아밀로이드 가설에 큰 영향을 미친 연구 중 하나가 바로 2006년에 발표된 “A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory”라는 논문이다. 이 논문은 쥐를 대상으로 진행한 실험에서 Aβ*56이 알츠하이머병과 연관된 인지 결손을 유발한다고 밝혔다. 특히 6개월 이하의 젊은 쥐에 Aβ*56을 주입하여 연구 결과를 밝혔다는 것이 이 논문이 큰 파장을 일으킨 이유였다. 베타아밀로이드의 인체 내 기능이 정확하게 밝혀지진 않았지만, 여러 기전 중 하나인 비정상적으로 분해된 Aβ 조각이 치매의 병태생리에 관여한다고 알려져있다.

이 논문의 사진 조작 의혹이 큰 관심을 받은 이유는, 베타아밀로이드를 타겟으로 하는 치료제 개발이 지난 30년간 이루어졌기 때문이다. 그렇다면 30년간의 치료제 개발이 물거품이 되는 것일까?

그동안 개발된 베타아밀로이드 표적 치료제들이 별 효과가 없었던 것은 사실이다. 베타아밀로이드를 타겟으로하는 아두헬름(Aduhelm)이 2021년에 세계 최초로 승인되긴 했으나, 약효와 부작용으로 널리 쓰이고 있지 않고 있다. 그러나, 베타아밀로이드가 알츠하이머병과 전혀 무관하다는 게 아니다. 베타아밀로이드와 아밀로이드의 전구체인 APP 등의 물질이 알츠하이머와 상관관계는 부정할 수 없다. 뇌는 비침습적인 영상기법으로 많이 연구되는데, 영상기법의 표적이 되는 분자와, 실제 병리기전에 작용하는 분자가 다를 수 있다. 어느 단계의 전구체, 혹은 어느 분자량의 베타아밀로이드 조각이 알츠하이머병에 기여하는지 연구가 필요하다. 둘째, 베타아밀로이드는 치매의 극히 초기 과정에 관여하므로 신경 손상이 진행되기 전인 조기에 사용하면 효과가 있을 것이라는 추측도 있다.

베타아밀로이드 외에도 알츠하이머병과 관련이 있는 분자들을 표적으로 하는 치료제 및 다중기전 치료제 등 다양한 기전의 약 개발이 중요하다. 2022년 clinicaltrials.gov에 등록된 알츠하이머병 약 개발 파이프라인에는 약 143개의 unique therapy와 172개의 임상약들이 등록되어있다. 83.2%는 원인조절치료제, 9.8%는 인지기능 강화제, 6.9%는 신경 정신행동 증상 개선제이다. (*clinicaltrials.gov는 미국국립보건원이 운영하는 임상시험정보사이트다.)

(2022년 알츠하이머병 치료제 파이프라인 현황. 출처: Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2022)

WHO가 2050년 알츠하이머병 환자가 금년의 약 3배인 1억 1540만명에 이를 것으로 예측하는 만큼, 질병 원인을 교정하는 치료제 개발이 더욱 중요해지고 있다. 현재 우리나라에서는 줄기세포기반 치료제, 다중기전 치료제와 같이 다양한 종류의 알츠하이머병 치료제가 개발 중에 있다. 이번 논란으로 인해 베타아밀로이드가 기억력 감소에 미치는 영향에 대한 근거가 타격을 받은 것은 사실이다. 하지만, 이를 발판삼아 의생명분야에서 앞으로 더 다양한 원인 물질 규명과 치료제 개발이 이루어질 수 있길 바란다.

김현 기자/연세원주
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